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Se han descubierto miles de cortadores de ADN, similares a las enzimas bacterianas utilizadas en el sistema de edición de genes CRISPR, en una gran variedad de especies, incluidos caracoles, algas y amebas. El hallazgo demuestra que las proteínas, llamadas Fanzors, están muy extendidas en los eucariotas (el grupo de organismos que comprende hongos, plantas y animales) y tienen potencial para aplicaciones en medicina y biotecnología.
Los fanzors son enzimas guiadas por ARN que, al igual que las enzimas CRISPR, pueden programarse para cortar el ADN en sitios específicos. Su descubrimiento a principios de este año las convirtió en las primeras enzimas de este tipo encontradas en eucariotas y generó la esperanza de que pudiera estar en el horizonte una nueva tecnología para la edición del genoma humano.
Ahora, al agregar más de 3.600 enzimas más al repertorio de Fanzor, la nueva investigación proporciona a los científicos un conjunto exhaustivo de cortadores de ADN que podrían convertirse en herramientas para la investigación o la medicina.
"La gente ha estado buscando herramientas interesantes en los sistemas procarióticos durante mucho tiempo, y creo que ha sido increíblemente fructífero", dijo en un comunicado Jonathan Gootenberg, miembro de McGovern y codirector de la investigación. "Los sistemas eucariotas son en realidad un nuevo tipo de campo de juego en el que trabajar".
Los investigadores esperan que las enzimas Fanzor, que evolucionaron naturalmente en organismos eucariotas y sus virus, se adapten mejor a la tarea de cortar el ADN en otros eucariotas y que, por lo tanto, se pueda desarrollar un sistema de edición del genoma más seguro y eficiente en humanos.
El equipo ya ha demostrado que algunos Fanzors son capaces de apuntar a secuencias de ADN en células humanas, incluso sin optimización. "Fue realmente fantástico ver el hecho de que funcionen de manera bastante eficiente en células de mamíferos", añadió Gootenberg.
Un sistema Fanzor también puede tener otros beneficios: "Los sistemas Fanzor son más compactos que las proteínas CRISPR y, por lo tanto, tienen el potencial de ser entregados más fácilmente a las células y tejidos", dijo el profesor Feng Zhang, quien informó por primera vez sobre el ADN guiado por ARN. capacidad de corte de Fanzors, pero no participó en el nuevo estudio, dijo a IFLScience cuando se anunció el descubrimiento.
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Zhang también sugirió que puede haber menos riesgo de efectos no deseados, al menos cuando se usa la proteína fúngica Fanzor que su equipo estudió en detalle.
Sobre la base del trabajo de Zhang, Gootenberg y sus coautores ampliaron la diversidad conocida de Fanzors en un orden de magnitud y pudieron identificar cinco familias entre las más de 3.600 nuevas enzimas. También pudieron arrojar algo de luz sobre su historia evolutiva.
Es probable que los Fanzors evolucionaran a partir de enzimas bacterianas llamadas TnpB, cuya similitud fue lo que primero llamó la atención de los científicos. El equipo cree que las TnpB pueden haber entrado en células eucariotas y desencadenado la evolución de Fanzor más de una vez, después de lo cual las enzimas desarrollaron características adecuadas a su nuevo entorno.
También descubrieron que los Fanzors tienen un sitio activo distinto al de sus predecesores bacterianos, lo que les permite cortar el ADN con mayor precisión.
El equipo espera que con ingeniería adicional, Fanzors algún día pueda representar una nueva frontera de la biología guiada por ARN y allanar el camino para nuevas herramientas de edición de genes. "Es una plataforma nueva y tienen muchas capacidades", dijo Gootenberg.
"Abrir todo el mundo eucariota a este tipo de sistemas guiados por ARN nos dará mucho en qué trabajar", añadió el coautor principal y miembro de McGovern, Omar Abudayyeh.
No contentos con las miles que ya han descubierto, el equipo desea seguir buscando más enzimas de este tipo:
"La amplia distribución de las nucleasas Fanzor entre diversos linajes eucariotas y virus asociados sugiere que podrían existir en los eucariotas muchos más sistemas guiados por ARN actualmente desconocidos, lo que serviría como un rico recurso para la caracterización y el desarrollo futuro de nuevas biotecnologías", escriben en su conclusión.
Como dicen, cuantos más, mejor.
El estudio se publica en Science Advances.