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Se ha descubierto por primera vez un sistema de edición genética similar a CRISPR-Cas9 en eucariotas, el grupo de organismos que incluye hongos, plantas y animales. El sistema, basado en una proteína llamada Fanzor, puede guiarse para seleccionar y editar con precisión secciones de ADN, y eso podría abrir la posibilidad de su uso como herramienta de edición del genoma humano.
El equipo de investigación, dirigido por el profesor Feng Zhang en el Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro en el MIT y el Instituto Broad del MIT y Harvard, comenzó a sospechar que las proteínas Fanzor podrían actuar como nucleasas, enzimas que pueden cortar los ácidos nucleicos, como el ADN, durante una investigacion previa.
Estaban investigando los orígenes de proteínas como Cas9. Esta es la parte enzimática del sistema CRISPR-Cas9. Las secuencias CRISPR (abreviatura de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas) son la guía para regiones particulares de ADN, y Cas9 hace el corte. Escuchamos mucho sobre los sistemas CRISPR-Cas y sus aplicaciones en medicina y biotecnología, pero es posible que no sepas que se originan en bacterias, donde desempeñan un papel clave en la inmunidad contra los virus.
Al estudiar Cas9 y otras proteínas relacionadas, el equipo de Zhang descubrió a sus ancestros, una clase de proteínas a las que llamaron proteínas OMEGA. Uno de estos, TnpB, tenía un parecido notable con una proteína que se encuentra en los eucariotas: Fanzor.
“Debido a la conservación entre TnpB y Fanzor, teníamos una buena razón para pensar que lo más probable es que Fanzor también sea una nucleasa OMEGA guiada por ARN. Entonces, después de terminar el estudio OMEGA sobre IscB [otra proteína OMEGA] y TnpB, nos enfocamos en estudiar Fanzor”, dijo Zhang a IFLScience.
En este último estudio, el equipo aisló Fanzors de hongos, algas, amebas y la almeja quahog del norte. Con el liderazgo del coautor Makoto Saito, se caracterizó la función de las proteínas, demostrando que eran, como se sospechaba, enzimas cortadoras de ADN. Así como Cas9 se guía por fragmentos CRISPR, los Fanzors se guían por secciones de ARN llamadas ωRNA.
El coautor Peiyu Xu dirigió otra serie de experimentos para observar la estructura molecular del complejo Fanzor-ωRNA, para mostrar con precisión cómo interactúan las proteínas y se adhieren a la secuencia de ADN que se va a cortar.
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| El sistema, basado en una proteína llamada Fanzor, puede guiarse para seleccionar y editar con precisión secciones de ADN. Imagen de LJNovaScotia en Pixabay |
¿Cómo se compara Fanzor con los sistemas CRISPR-Cas?
“Los sistemas Fanzor son más compactos que las proteínas CRISPR y, por lo tanto, tienen el potencial de administrarse más fácilmente a las células y tejidos. Las enzimas Fanzor también están codificadas en el genoma eucariótico dentro de elementos transponibles”, explicó Zhang a IFLScience. “A diferencia de los sistemas CRISPR, que son sistemas inmunológicos adaptativos, la función de Fanzor aún no está clara”.
Otra diferencia clave con Fanzor es la falta de "daños colaterales". Con algunos sistemas CRISPR y la proteína TnpB OMEGA, existe el riesgo de que se produzcan efectos no deseados, en los que la enzima escinde no solo la porción deseada de ADN, sino que también daña las secciones cercanas de la molécula. Este no parece ser el caso con la proteína fúngica Fanzor que el equipo estudió en detalle.
Además de esto, aunque Fanzor inicialmente parecía ser menos eficiente que los sistemas CRISPR-Cas, el equipo pudo diseñar la proteína para lograr un aumento de actividad de 10 veces.
Fueron necesarios muchos años y una gran cantidad de investigación para que los científicos comenzaran a aprovechar el potencial de CRISPR-Cas. Si bien este nuevo trabajo es un desarrollo emocionante, aún es demasiado pronto para comprender completamente cuál será el impacto.
“Estamos emocionados de ver cómo se desarrolla la trayectoria y continuamos trabajando para convertir a Fanzor en una nueva y valiosa tecnología para la edición del genoma humano”, dijo Zhang a IFLScience. “Además, es bastante emocionante ver la existencia de proteínas similares a CRISPR en células animales”.
“En el futuro, continuaremos estudiando la biología de las proteínas Fanzor y explorando formas en que podemos diseñarlas para usarlas como tecnologías moleculares. Todavía necesitamos diseñar más la enzima para que coincida con la eficacia del estándar de oro Cas9".
"Además del potencial que ofrece el pequeño tamaño de Fanzor, este trabajo realmente subraya que es probable que haya más sistemas guiados por ARN en la naturaleza que sean una promesa futura para la edición de genes", agregó Zhang. “Este es otro ejemplo del poder de estudiar la biodiversidad. Es probable que haya muchos más sistemas interesantes y potencialmente útiles que esperan ser descubiertos y aprovechados”.
El estudio se publica en Nature.